气相色谱法测定盐酸噻吩诺啡中有机溶剂残留量
阎平 谢剑炜
（北京军事医学科学院毒物药物研究所，北京 100850）

盐酸噻吩诺啡为新的一种抗吗啡类药物，用于阿片精神依赖性治疗有明显的疗效，为已申请知识产权保护的国家一类新药[1]。该药在合成过程中曾用甲醇、乙醇、乙醚、二氯甲烷、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺（DMF）等为溶剂，考虑到本品合成路线较长，有些溶剂是在合成过程中初始几步使用,但其规定限量较高，因此如有机溶剂残留量超标,将影响药品质量和用药安全,根据中国药典[2]和人用药品注册技术规范国际协调会(ICH) 药品中有机溶剂残留量测定的指导原则,本研究采用毛细管气相色谱法同时测定多种有机溶剂,操作简便,重现性好,结果准确可靠,对保证盐酸噻吩诺啡药物质量有一定的意义.

1 仪器与试药
1.1 仪器 美国惠普 HP5890气相色谱仪，附PE气相色谱工作站。
1.2 药品 盐酸噻吩诺啡,本所合成室提供。
1.3 试剂 甲醇、乙醇、乙醚、二氯甲烷、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜均为分析纯。
2 色谱条件
色谱柱：HP-DB624(固定相为6%氰丙基苯、94%二甲基硅氧烷)，30 m×0.25 mm×0.25μm；柱温：40℃(5 min)，15 ℃/min至270℃(2min); 进样口：270℃；柱前压50 kPa；分流比10：1 ; 载气：N2；检测器：FID 280℃；进样1μL。
3 线性范围
3.1 标准溶液的配制
3.1.1 标准储备液配制 分别精密吸取乙醚7.0 mL、乙醇6.4 mL、甲醇3.9 mL、二氯甲烷0.47mL、N，N-二甲基酰胺0.95 mL和甲苯1.0 mL置于已有适量二甲基亚砜的100 mL量瓶中，并加入二甲基亚砜定容，摇匀。取1.0 mL溶液置于50 mL容量瓶中，加入二甲基亚砜定容，摇匀,得标准储备液。
3.1.2 标准液配制 分别精密吸取标准储备液0.2、1.0、2.0、5.0和6.0 mL置于已有适量二甲基亚砜的10 mL量瓶中，并加入二甲基亚砜定容，摇匀。
3.2 线性范围 分别取逐步稀释的各标准溶液注入气相色谱仪, 进样1μL, 记录色谱图。以溶剂峰面积为纵坐标,标准液浓度为横坐标进行线性回归,在表1所示各浓度范围内, 峰面积与浓度呈良好的线性关系,可用于定量测定。结果见表1。

表1 各种有机溶剂的线性范围

4 重现性试验
精密吸取标准储备液2.5mL置于10 mL容量瓶中，加入二甲基亚砜定容，摇匀. 重复进样5次,计算乙醇、乙醚、甲醇、二氯甲烷、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺的RSD(%)分别为2.7 %、2.8%、3.4% 、4.9%、2.6%和6.9%。
5 检测限试验
选用最低浓度的标准溶液稀释配制的溶液,以信噪比3:1时各溶剂浓度确定检测限。乙醇、乙醚、甲醇、二氯甲烷、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺的最低检测限为7 、8 、6 、3 、3和4μg . m L-1 。
6 回收率试验
精密吸取标准储备液2.5mL置于10 mL容量瓶中，加入二甲基亚砜定容，摇匀，作为对照溶液。 另称取样品0.5g置于10 mL容量瓶中, 精密吸取标准储备液2.5mL加入二甲基亚砜定容，摇匀，作为样品溶液. 分别进样,计算加样回收率,甲醇、乙醇、乙醚、二氯甲烷、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺的平均回收率(%)分别为95.9% 、96.6% 、97.1%、95.1%、95.9%和92.7%。
7 样品测定
称取样品适量,加入二甲基亚砜配制成每mL含50mg的样品溶液;另精密吸取标准储备液2.5mL置于10 mL容量瓶中，加入二甲基亚砜定容，摇匀，作为对照溶液。 分别进样,测定，按外标法计算样品中的有机溶剂残留量。对四批样品测定有机溶剂残留量,只检出乙醇和N，N-二甲基甲酰胺残留溶剂,其含量均低于各溶剂限量要求;在样品中均未检出甲醇、乙醚、二氯甲烷和甲苯,表明样品中上述溶剂残留量均低于各溶剂的最低检测浓度。
小结
本方法可用于盐酸噻吩诺啡的有机溶剂残留量测定，其精密度,最低检测限和回收率试验均符合要求。

参考文献
[1]李妍妍、高永良和王东援等，HPLC法测定盐酸噻诺啡片的含量及溶出度. 中国新药杂志， 2005，VOL4（5）：587-589
[2]国家药典委员会，中华人民共和国药典[S],北京2005年二部附录54你